对瘢痕疙瘩形成机制研究进展的总结

作者:晓晓 来源:瘢痕疙瘩资料网 2017-10-11

对瘢痕疙瘩形成机制研究进展的总结

瘢痕疙瘩是皮肤损伤如创伤、烧伤或手术后引发的以胶原过度沉积于真皮和皮下组织为特征的过度瘢痕化。与增生性瘢痕不同,瘢痕疙瘩呈瘤样,超过原伤口界限,病变延及健康皮肤,造成功能障碍,有好发部位,多见于有色人种,不发生退行变化和单纯手术后极易复发等特点。近年来,随着细胞生物学和分子生物学在瘢痕形成机制方面研究的深入,人们对瘢痕疙瘩的形成机制有了进一步的了解。现将近年来有关瘢痕疙瘩形成机制的研究进展做一综述。

瘢痕疙瘩

1遗传机制

流行病学调查表明,瘢痕疙瘩可发生于所有种族和人群,但差异显著,黑种人和黄种人较白人的发病率高[1]。瘢痕体质者具有一定的家族遗传倾向,Marneros等[2]通过遗传学研究发现,家族性瘢痕疙瘩患者遗传模式为常染色体显性遗传伴外显不完全。该课题组最近的研究发现,日本家系和非洲裔美国人家系分别在2q23,7p11染色体上存在瘢痕疙瘩的敏感位点,对其进行微卫星分析并发现候选基因[3]。而陈阳等[4]通过研究发现,中国人群瘢痕疙瘩家系的易感基因位点并不在染色体2q23和7p11上,因而认为瘢痕疙瘩易感基因存在种族特异性,即不同种族瘢痕疙瘩的形成,可能由不同的致病基因调控。

2相关基因研究

2.1 p53

正常p53蛋白在细胞周期的控制、维持细胞基因组的完整性、诱导细胞分化凋亡中起重要作用。Liu等[5]通过对分别取自瘢痕疙瘩、增生性瘢痕和正常皮肤的标本的研究,在9/12的瘢痕疙瘩标本中有p53基因外显子4、5、6、7出现点突变和框移突变,而在增生性瘢痕和正常皮肤组织标本中并没有发现p53基因的突变,据此认为p53基因的突变在瘢痕疙瘩形成和发展过程中起重要作用。Tanaka等[6]通过研究瘢痕疙瘩、红色增生性瘢痕、白色增生性瘢痕以及萎缩性瘢痕组织标本中p53、p63、p73基因的表达发现,p53基因表达的水平按照瘢痕疙瘩、红色增生性瘢痕、白色增生性瘢痕的顺序递增,p63基因的表达在上述四组中几乎一致,而p73基因的表达仅在白色增生性瘢痕有所增加。因而认为,虽然p63,p73蛋白在结构和功能上都与p53蛋白相类似,且都与瘢痕疙瘩的形成有关,但在不同瘢痕的形成和发展过程中,它们起着不同的作用。Wang等[7]通过研究发现,在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕标本中,p53基因第72密码子编码精氨酸或脯氨酸的频率显著高于正常皮肤组织标本,从而认为p53基因第72密码子的多态性与人群对瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的易患性有关。

2.2 Fas

Fas是诱导细胞凋亡的重要膜蛋白分子,它参与了多种疾病的病理生理过程,在控制细胞增殖和凋亡中起重要作用。Chodon等[8]通过研究发现,与取自增生性瘢痕和正常皮肤的成纤维细胞不同,取自瘢痕疙瘩的成纤维细胞对Fas介导的细胞凋亡表现出明显的抵抗。鲁峰等[9-10]的研究发现,瘢痕疙瘩成纤维细胞虽有高表达的Fas受体,但可能处于无功能状态;进一步研究发现,Fas基因外显子9存在基因突变,由此引发的成纤维细胞凋亡障碍可能是瘢痕疙瘩形成的原因之一。Liu等[11]研究发现,Fas基因外显子5和6之间存在插入突变或点突变,而这一序列是编码跨膜结构域的序列,因此认为Fas蛋白的无功能状态与编码其跨膜结构域的DNA序列的突变有关。在最近的研究中,鲁峰等[12]将携带有Fas基因的重组腺病毒转染瘢痕疙瘩成纤维细胞,重建了瘢痕疙瘩成纤维细胞中由Fas介导的细胞凋亡信号通路,进一步证明了瘢痕疙瘩成纤维细胞凋亡障碍与Fas基因的缺陷有关。

3细胞增殖与胶原代谢机制

瘢痕疙瘩的形成是创面愈合过程中胶原的合成和降解失调,胶原过度沉积的结果。Duong等[13]通过研究发现,在瘢痕疙瘩中,能够使脯氨酸循环用于胶原合成的酶―脯氨酰氨基酸酶的活性是正常皮肤组织中的4倍,同时伴有游离脯氨酸、胶原合成产物PINP、胶原降解产物ICTP、PINP/ICTP的增加,提示脯氨酰氨基酸酶在I型胶原的过度沉积中起重要作用。近年来研究表明,瘢痕增生胶原合成的增加可能是因为单个细胞胶原失控,导致这种失控的原因是由于胶原mRNA转录增加,后者可能与控制其转录有关的基因缺失、增加或突变有关。Feugate等[14]则通过研究认为,瘢痕形成不单纯是成纤维细胞大量增殖合成胶原以及胶原蛋白沉积的结果,而是成纤维细胞与多种细胞、细胞因子、胞外基质相互作用的结果。

4细胞因子及其相关机制

4.1转化生长因子(TGF-β)

是目前已知的与瘢痕过度形成关系最密切、最具代表性的细胞因子。TGF-β是从脱颗粒的血小板中释放出来的,有多种生物学功能的蛋白多肽物质,其主要作用有:对炎症细胞和成纤维细胞有强烈的趋化作用,增加炎症反应;刺激成纤维细胞增殖和纤维连接蛋白的合成;增加基质蛋白酶抑制剂,抑制胶原酶的活性和合成;使细胞外基质过度表达而不易被降解。研究认为,瘢痕疙瘩中TGF-βⅠ与TGF-βⅡ型受体的比值明显比增生性瘢痕和正常皮肤高,其比值的增高促进胶原的合成[15]。Tsujita-Kyutoku等[16]研究发现,瘢痕疙瘩中央区域的成纤维细胞表现出更高的生长速度和更多的TGF-β基因的表达,从而导致了瘢痕疙瘩的增殖,而且,这种增殖主要是通过TGF-β/ Smad通路实现的。而Phan等[17]的研究发现,槲皮素可以明显阻断TGF-β/ Smad信号通路从而实现阻止瘢痕疙瘩的生成,也为基于槲皮素的瘢痕治疗方法提供了依据和基础。在最近的研究中,Yu等[18]发现,瘢痕疙瘩中抑制性Smad蛋白(即Smad6、7)表达明显降低,而此类Smad蛋白可以通过负反馈机制来阻断TGF-β介导的胞外基质合成,所以抑制性Smad蛋白的降低必然导致TGF-β介导的信号通路的终止障碍,并最终导致过多的胞外基质的合成,从而促进了瘢痕疙瘩的形成。Colwell等[19]研究发现,在瘢痕疙瘩成纤维细胞中,结缔组织生长因子(CTGF)的表达比正常皮肤组织中提高约20倍,并且经TGF-β刺激后, CTGF的表达可提高100倍以上,因而认为TGF-β可能通过CTGF表达的提高促使瘢痕疙瘩的形成,而阻断CTGF的活性则为可以减少病理性瘢痕的发生。

4.2血管内皮生长因子(VEGF)

Wu等[20]研究认为,VEGF通过胞外信号调节酶(ERK)1/2信号途径增加了血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的表达,而后者则可促进瘢痕疙瘩的形成和发展。Fujiwara等[21]通过研究发现,瘢痕疙瘩成纤维细胞中VEGF在mRNA和蛋白水平都较正常皮肤组织提高了6倍,同时,瘢痕疙瘩成纤维细胞的血管生成活性比普通疤痕和正常皮肤的都要高,而应用VEGF抗体后,这种血管生成作用明显被抑制,因而认为VEGF促进了瘢痕疙瘩的发生和发展。

4.3热休克蛋白47(HSP47)

研究发现,正常皮肤和瘢痕疙瘩组织中的Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达和HSP47的水平存在着显著差异:瘢痕疙瘩的Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的水平均上调了20倍,HSP47则在mRNA水平上调了8倍,在蛋白水平上调超过16倍。瘢痕疙瘩中HSP对胶原代谢的影响可能是病理性瘢痕形成机制的重要原因[22]。Wang等[23]在对比胎鼠和新生小鼠的创伤愈合过程中发现,在胎鼠的无疤愈合过程中,HSP47和Ⅰ型胶原的水平未发生明显变化,而在新生小鼠中HSP47和Ⅰ型胶原的水平有明显提高,并形成瘢痕,因而认为无疤愈合的过程与HSP47的低表达水平密切相关。Koide等[24-26]通过研究认为,HSP47对原胶原的正确折叠具有重要作用,而这种作用是通过对Gly-Xaa-Yaa重复序列中Yaa位置上精氨酸的特异识别来实现的。

近年来,随着研究的深入,人们对瘢痕疙瘩的某些特点和规律有了一定的了解,但是其根本机制仍未可知。依靠研究技术的不断发展和应用,人类必将最终揭开瘢痕疙瘩形成机制的神秘面纱。

声明:《对瘢痕疙瘩形成机制研究进展的总结》由“晓晓”分享发布,如因用户分享而无意侵犯到您的合法权益,请联系我们删除。